EHA 2022 | 黃樂富：人源化與鼠源化CD19/CD22CAR-T細(xì)胞雞尾酒療法在R/R B細(xì)胞淋巴瘤中有效性及安全性對(duì)比

第27屆歐洲血液學(xué)年會(huì)（EHA）于2022年6月9日-17日以線上+線下的方式如期召開，作為全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大的國(guó)際會(huì)議之一，每年來自100多個(gè)國(guó)家的上萬余名血液領(lǐng)域?qū)I(yè)人士，分享和探討全球最前沿的研究進(jìn)展和突破性臨床研究成果。本屆EHA大會(huì)，陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)有5項(xiàng)研究成果（包括2篇口頭報(bào)告、3篇墻報(bào)展示）入選。

陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)作為國(guó)內(nèi)血液病領(lǐng)域的佼佼者，除了在ASH、EBMT、EHA等大會(huì)上強(qiáng)勢(shì)發(fā)聲，研究成果及論文更是刊登在Blood、American Journal of Hematology等血液領(lǐng)域期刊上，展示出了團(tuán)隊(duì)卓越的醫(yī)療技術(shù)水平以及強(qiáng)大的科研創(chuàng)新能力。

陸道培醫(yī)院醫(yī)療執(zhí)行院長(zhǎng)陸佩華教授通訊作者，陸道培醫(yī)院與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院共同培養(yǎng)的博士后黃樂富為第一作者，摘要號(hào)：S213，題為：Efficacy and safety of humanized versus murinized CD19 and CD22 CAR-T cell cocktail therapy for refractory/relapsed B-cell lymphoma（人源化與鼠源化CD19/CD22 CAR-T細(xì)胞雞尾酒療法治療難治性/復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤的療效和安全性對(duì)比）的研究成果入選本屆EHA大會(huì)口頭報(bào)告。

研究背景

CD19 CAR-T 細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)/難治B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中顯示出約 50~60% 的緩解率。然而，在 CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，抗原逃逸復(fù)發(fā)已成為疾病長(zhǎng)期控制的主要挑戰(zhàn)。在我們之前的研究中，我們報(bào)到了CD19 /CD22 CAR-T 細(xì)胞混合療法的雙重靶向細(xì)胞免疫治療，該療法在復(fù)發(fā)/難治B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中產(chǎn)生了 93.3% 的完全緩解率，并且可以降低 CD19-陰性復(fù)發(fā)。

研究目的

開展I/II 期臨床試驗(yàn) (NCT05206071) 旨在探索 CAR19/22 CAR-T 細(xì)胞雞尾酒療法難治/復(fù)發(fā)侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者的安全性和有效性。

研究方法

符合條件的難治/復(fù)發(fā)侵襲性 B 細(xì)胞淋巴瘤患者于 2020 年 7 月至 2021 年 12 月入組。所有患者先接受連續(xù)3天（第 -5 天至第 -3 天）氟達(dá)拉濱30 mg/m²/d 和環(huán)磷酰胺 250 mg/m²/d )，然后再回輸CAR-T 細(xì)胞。在回輸后第28天和第3個(gè)月進(jìn)行PET-CT 以評(píng)估療效。

研究結(jié)果：總共32名患者入組，最終只有26名符合條件的患者進(jìn)行了療效評(píng)估，中位年齡為 46 歲（4-75 歲），中位治療線為 3 線（2-5 線）。 26 例患者中，4 例為伯基特淋巴瘤，2 例為濾泡性淋巴瘤（3a 級(jí)），其余為彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤。此外，7 名患者被診斷為雙打擊淋巴瘤，4 名患者是曾接受過 鼠源化CD19 CAR-T 細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)。14名患者接受了中位劑量2.18×10⁶ /kg(1-3×10⁶/kg) 的鼠源化CD19 CAR-T 細(xì)胞和 1.75×10⁶/kg (1-3×10⁶/kg) CD22 CAR-T細(xì)胞，而12名患者接受了固定劑量的人源化 CAR-T 細(xì)胞：2×10⁶/kg CAR19 和 5×10⁵/kg CAR22。在第 28 天的評(píng)估中，接受人源化 CD19/CD22CAR-T 細(xì)胞的 12/12 (100%) 患者獲得了總體緩解，包括 9/12 (75%) 的完全緩解（CR）和 3/12 (25%) 的部分緩解 (PR)，而鼠源化組的總體反應(yīng)率 (ORR)和CR率分別為 85.71% (12/14) 和42.86% (6/14)。其中，兩組伯基特淋巴瘤患者4例均達(dá)到CR。在 3 個(gè)月的評(píng)估中，7/10（70%，2 例接受細(xì)胞回輸后少于3個(gè)月，還未到3個(gè)月評(píng)價(jià)）人源化組患者維持CR，高于鼠源化組，3個(gè)月后的CR率為5/14（35.71%）。在 291 天（范圍為 31 至 544 天）的中位隨訪中，人源化組患者的無進(jìn)展生存期 (PFS) 優(yōu)于鼠源化組患者（1 年 PFS 分別為 67.9% 和 26.8%），由于入組的患者數(shù)量有限，未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.08）。在第28天達(dá)到 CR（HR：0.21，95% CI：0.06-0.72；P=0.012）和到第3個(gè)月仍保持CR（HR：0.18，95% CI：0.06-0.59； P=0.004）是與更好的PFS 相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素。第3個(gè)月仍維持CR（HR：0.10，95% CI：0.01-0.61；P=0.012）和非雙打擊淋巴瘤（HR：0.11，95% CI：0.02-0.76，P=0.024）則預(yù)測(cè)有更長(zhǎng)的總生存期。不僅達(dá)到了很好的完全緩解（CR） 率，且兩組中的大多數(shù)患者都只有輕度 CRS反應(yīng)（1-2 級(jí)）。只有 2 名患者出現(xiàn) 3 級(jí) CRS，2 名患者出現(xiàn)相關(guān)的 3 級(jí)神經(jīng)毒性。

總結(jié)/結(jié)論

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)展現(xiàn)了CD19/CD22 CAR-T 雞尾酒療法在治療難治/復(fù)發(fā)侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤較好的有效性和安全性。雖然該項(xiàng)研究并不是隨機(jī)對(duì)照研究，人源化組的患者表現(xiàn)出比鼠源化組患者更好的結(jié)果。

黃樂富 

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院—陸道培血液病研究院 博士后

致力于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤的臨床診治及科研工作。曾參與國(guó)家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目，并主持一項(xiàng)院校級(jí)科學(xué)基金。現(xiàn)參與多項(xiàng)CAR-T細(xì)胞免疫治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。并發(fā)表數(shù)篇SCI及核心期刊論文。